Computational Analysis of Hysteresis and Bistability in the Mitochondrial Respiratory Chain

Количественный анализ бистабильности в работе дыхательной цепи был выполнен с помощью математической модели, представляющей систему 32 обыкновенных дифференциальных уравнений. Детальный численный анализ широкого спектра стационарных состояний в модели выявил механизмы появления гистерезиса и бистабильности в работе дыхательной цепи в условиях окисления НАДН, сукцината и НАДН+сукцинат. Показано, что появление гистерезиса и бистабильности при окислении НАДН и сукцината имеет один и тот же кинетический механизм, а именно, кажущееся субстратное угнетение окисления $\mathrm{QH_2}$ на $\mathrm{Qo}$-сайте комплекса III. Однако, условия возникновения бистабильности при окислении разных субстратов сильно отличаются из-за разной $\mathrm{QH_2}$-зависимости скорости генерации $\mathrm{QH_2}$ в комплексах I и II. Наиболее важными параметрами, которые влияют на появление бистабильности в дыхательной цепи при окислении НАДН и НАДН+сукцинат, являются скорость восстановления НАДН в матриксе и концентрации комплекса I и убихинона во внутренней мембране митохондрий. Детально изучена гипотеза, предложенная ранее Селивановым с коллегами, о том, что бистабильность является причиной экспериментально наблюдаемого сильного увеличения производства активных форм кислорода (АФК) при гипоксии-реоксигенации. Компьютерное моделирование ситуации «гипоксия-реоксигенация» при условии существования бистабильности в модели показывает, что существенный рост производства АФК при реоксигенации наблюдается только при слабых изменениях мембранного потенциала в результате гипоксии. Если же при гипоксии мембранный потенциал сильно падает, удерживая высокую скорость дыхания и окисленное состояние дыхательной цепи, то реоксигенация, следующая после гипоксии, не приводит к изменению скорости производства АФК, существовавшему до гипоксии. Результаты этого исследования предполагают существование другого дополнительного механизма сильного увеличения АФК в митохондриях в результате гипоксии-реоксигенации, приводящего к гибели клеток.