Оценка потенциальной функциональной значимости полиморфизмов IVS2(+4) t/c, IVS4(-44) t/c и IVS5(-47) a/g гена HFE, ассоциированного с наследственным гемохроматозом человека

В данной работе предпринята попытка оценки функциональной значимости интронных полиморфизмов гена HFE. Продукт этого гена является одним из ключевых регуляторов метаболизма железа у человека. Определены частоты гаплотипов по полиморфизмам IVS2(+4)t/c, IVS4(-47)t/c, IVS5(-44)a/g гена HFE и их сцепленность с мутациями C282Y, H63D и S65S. Из теоретически возможных внутригенных гаплотипов гена HFE в различных этнических группах России обнаружились четыре: TTG, TTA, CTA и CCA. Показана сцепленность мутации C282Y с гаплотипом TTG, H63D с CTA и S65C с CCA. Контекстный анализ выявил потенциальную функциональную значимость этих интронных полиморфизмов в ходе сплайсинга. Полиморфизм IVS2(+4)t/c расположен в донорном сайте сплайсинга и, как предполагается, может влиять на выбор 5${}'$-сайта сплайсинга U1 РНП. Полиморфизм IVS 4(-44)t/c находится в позиции -5 потенциального донорного сайта сплайсинга. Все реальные и предполагаемые варианты пре-мРНК, включающие в себя удержанную последовательность 4 интрона, будут кодировать урезанные растворимые формы белка. Полиморфизм IVS5(-44)a/g расположен внутри блока, который гомологичен U6 мяРНК, и, кроме того, комплементарен участку U2 мяРНК. Для проверки предположения о функциональной значимости интронных полиморфизмов были оценены частоты гаплотипов по гену HFE в выборках пациентов с гемохроматозом (ГХ), синдромом перегрузки железом (СПЖ) и выборке долгожителей (ДЖ). Обнаружено достоверное снижение ($\chi^2={}$6.335, p${}={}$0.012) частоты гаплотипа ССА в выборке пациентов с СПЖ относительно выборок ГХ и ДЖ.